20. Gebelik haftasından önce oluşan 3 veya daha fazla gebelik kaybı olarak tanımlanabilir.
Günümüzde yaklaşık olarak gebelerin%1-2’sini etkilemektedir.

Ortaya konulabilen nedensel faktörlere rağmen çiftlerin yaklaşık %50’sinde herhangi bir sebep bulunamamakta ve idiopatik tekrarlayan gebelik kayıpları olarak nitelendirilmektedir.

TGK (Tekrarlayan gebelik kayıpları) da hem anneye hem de bebeğe ait nedenler olabilir.Fetal (bebeğe ait) faktörler arasında genetik nedenler ve gelişim anormallikleri sayılabilir.

Anneye ait faktörler arasında rahime bağlı nedenler,endokrinolojik(hormonal)bozukluklar, antifosfolipid sendromu ve trombofili sayılabilir.

Tüm gebelerde düşük yapma oranı ilk gebelikte %10-15 arasındadır.İlk düşükten sonra 2.ve 3. gebeliklerde tekrarlayan düşük oranı her gebelikte yaklaşık %5 oranında artar.

Anne yaşı arttıkça düşük riskide artmaktadır.Özellikle de 40 yaş üzerinde belirgin bir artış vardır.

Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların 1.derece akrabalarında normal popülasyona göre 2-5 kat risk artışı vardır.

Özellikle kızkardeşler arasında ailesel birikim var.Yukarıda belirttiğimiz tüm nedenlerin yanısıra yaşam tarzı ile ilgili olarak obezite ,fazla kafein tüketimi,alkol,ağrı kesici ilaçlar,iş yerindeki fiziksel ve psikolojik stres te etkili olabilir.

TGK hikayesi olanlarda geç gebelik komplikasyonları yönünden artmış risk bulunmaktadır.Bu hastalarda düşük doğum ağırlığı,erken doğum olasılığında artma,bebekte gelişme geriliği gibi bulgular daha sık saptanır.

SPONTAN ABORTUS (DÜŞÜK) GENETİĞİ

İlk 3 aydaki kayıplardan yaklaşık %50-60 oranında genetik nedenler sorumludur.Düşük metaryallerinde saptanan kromozom anomalilerinin %90 ‘ından  fazlasında sayısal anomaliler vardır.Bunlar sırasıyla Trizomi 16,13,18 ve 21 dir.

Fetusta sayısal kromozom anomalisini arttıran nedenler:

a)İleri kadın yaşı:35 yaşından önce %10 olan oosit anöploidi oranı 40 yaş civarında %40 ‘a,43 yaş civarında %50 ‘ye çıkmaktadır.

b)Erken yaşta düşük over rezervi:Erken FSH yükselmesi olarak da söylenebilir.FSH değeri yüksek kadınlarda Down sendromu riski artmış orandadır.

c)Sperm kaynaklı sayısal bozukluk:Anormal sperm morfolojisi (şekil) ve DNA fragmantasyonunda artış düşük nedenleri arasındadır.Erkek yaşı arttıkça sperm DNA’sındaki hasar oranı da artmaktadır.

d)Anne-babaya ait kromozom anomalisi taşıyıcılığı.

FETAL KARYOTİP ANALİZİ

Düşük yapan kadınlarda materyal incelendiğinde sayısal kromozom bozukluğu saptanırsa bir sonraki gebelikte kromozom anomalisi riskinin artmadığı kabul edilmektedir.

Kromozomal sayısal bozukluklar sadece o gebelikteki kaybı açıklayan bir sebep olarak kabul edilmelidir.Bu anomaliler çoğu zaman tesadüfen gelişmekte ve tekrarlama riskini anlamlı ölçüde arttırmamaktadır.

ANNE-BABAYA AİT KARYOTİP ANALİZİ

TGK ‘da anne -babaya ait kromozom bozukluklarının nedeni yaklaşık % 10 civarındadır.Taşıyıcılık saptanan çiftlerde PGT (Preimplantasyon Genetik Tanı) ile eve canlı bebek götürme şansı artar.

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA FETAL KARYOTİPLEME

Spontan düşüklerin çoğu 10. gebelik haftasından önce olmakta ve bunların %50-60’ında kromozom anomalisi tespit edilmektedir.Yukarıda da belirttiğimiz gibi sayısal kromozom anomalisine bağlı düşüğün tekrarlama riski azdır.

Pellicer  ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada tekrarlayan düşük olgularında IVF sonrası PGT(genetik tanı)yapılan embriyolarda kromozom anomalisi oranı %53 olarak tespit edilmiştir.

Bu nedenle bu olgularda PGT önerilmektedir.

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA GENETİK TANI

Klinik olarak gözlemlenmiş gebeliklerin %10-15’i düşükle sonlanmakta ve bu düşüklerin %50- 60’ında kromozomal anomaliler tespit edilmektedir.En sık trizomilere rastlanır özellikle de trizomi 16,21,22,15, daha sonra monozomi ve triploidiler gelir.

Anne yaşı arttıkça trizomi riski de artmaktadır.35 yaş altındaki kadınlarda embriyolara ait sayısal anormallikler % 50 iken bu oran 40 yaş ve üzeri kadınlarda % 80’lere yükselmektedir.Şiddetli erkek faktöründe kromozomların sayısal anormallikleri oranı daha yüksektir.

Düşük ile sonuçlanan 3.gün transferlerinin % 60’ı ,5. gün transferlerinin % 40’ı  kromozomal anomali taşımaktadır.

Tekrarlayan düşüklerde sürekli aynı kromozom rahatsızlığı saptanıyorsa anne- babaya ait kromozom analizi yapılmalıdır.

Embriyoya ait genetik inceleme FISH ve CGH yöntemleriyle yapılabilir.CGH yöntemiyle monozomilerin tespiti rahatlıkla yapılabilir.

Translokasyon taşıyıcılarında oluşan gebeliklerin yaklaşık %90’ı düşükle sonlanmaktadır.PGT yöntemi ile bu oran yaklaşık %15’e kadar inmektedir.PGT yöntemi gebelik kayıplarının önlenmesini süre olarak kısalttığı için bu tip şikayeti olan hastalarda oldukça önemlidir.

PGT yöntemiyle embriyolar anne rahmine konmadan incelenebildiği için yapısal olarak normal embriyoların seçimi başarı oranını arttırmaktadır.PGT uygulanmayan kontrol grubunda gebelik kaybı %45 iken bu oran PGT uygulanan ileri anne yaş grubunda %15’e kadar inmiştir.

PGT işlemi,tekrarlayan gebelik kayıpları yaşayan çiftlerde özellikle anne yaşının 35 ve daha üzeri olduğu grupta daha da etkilidir.

2001-2005 yılları arasında 5 kromozom incelenirken (13,16,18,21,22) günümüzde 12 kromozom incelenebilmektedir.(8,13,14,15,16,18,20,21,22,X,Y)

Tüm kromozomların incelenmesi yapılarak anomalilerin saptanabildiği CGH ve a-CGH yöntemleri gelecek vaat etmektedir.

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA SPERM FAKTÖRÜNÜN ROLÜ

Son yıllarda tekrarlayan gebelik kayıplarında erkek faktörüne bağlı genetik sorunlar ve semen özelliklerinin önemi giderek daha iyi anlaşılmaktadır.Gerek rahim içi yerleşme başarısızlıkları,gerek anomaliler,gerekse de gebelik kayıpları araştırılırken erkek faktörü değerlendirilmesi bütün olarak ele alınmalıdır.Translokasyon taşıyıcısı erkeklerde % 80-85 oranında abortuslar izlenebilir.

Tekrarlayan gebelik kayıpları 3 sınıfa ayrılır:

1. Pre-embriyonik: 5 haftadan küçük olanlar
2. Embriyonik :5-10 hafta arası
3. Fetal :10 haftadan büyük.

Sperm kalitesi blastokist aşamasına ulaşılması ve implantasyondan sorumludur.Babadan gelen genler trofoblast proliferasyonu ve invazivliğini sağlar.

Eşlerin her ikisine ait dengeli translokasyon olması halinde gebelik kaybı riski büyüktür.

Tekrarlayan gebelik kayıplarında sperm anöploidi oranları genel popülasyondan daha yüksektir.

Gen mutasyonlarından en sık rastlananı trombofili mutasyonlarıdır.

Erkek yaşı: Yaşlanan erkekte mutasyon ve anöploidi olasılığı artar.Özellikle motilite yani hareket olmak üzere semen kalitesi azalır.Azalan dölleme yeteneği vardır.Artan gebelik kayıpları ve doğumsal defektlere rastlanır.Doğumsal hastalıklardan en sık otozomal dominant hastalıklara rastlanır.

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA HORMONLAR

Tüm gebelik kayıplarının yaklaşık %10’undan endokrinolojik faktörler sorumludur.

TGK ile tiroid otoimmünitesi arasında güçlü bir bağ vardır.Gebe kalmak isteyenlerin tiroid fonksiyonları yönünden taranması ve tedavi edilmesi gerekmektedir.Hipotiroidinin infertilite ve artmış düşük oranları ile ilişkili olduğu bilinmektedir.Yapılmış bir çalışmada hipotiroidili kadınlarda abortus oranı % 30 iken,T4 verilen ve ötiroid olan kadınlarda bu oran % 5 bulunmuştur.TGK olan hastalarda androjen yüksekliği sıklığı %15-20 arasında bulunmuştur.TGK da polikistik over sendromu sıklığı % 8-10 arasındadır.LH hormon yüksekliği ile gebelik kayıpları arasındaki ilişki çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir.

Kadınlarda vücut kitle indeksi arttırkça insülin direnci artar ve düşük oranı yükselir.Kan şeker düzeyi yüksek kadınlarda HbA1C yükseldikçe hem abort oranı artar hem de anomali riski yükselir.HbA1C düzeyi %9’un altında olduğunda düşük yapma oranı %12’ler seviyesinde iken %14’ün üzerinde olduğunda yaklaşık %40 olarak bulunmuştur.

TGK olan hastalarda prolaktin seviyesine mutlaka bakılmalıdır.Antifosfolipid antikor seviyesi yüksek olanlarda hiperprolaktinemiye daha sık rastlanır.

TGK olan hastaların yaklaşık % 35’inde luteal faz anormallikleri bulunmaktadır.Luteal faz dediğimiz dönem embriyonun yerleşme dönemidir.Bu dönemdeki stres,aşırı egzersiz,aşırı kilo kaybı,hiperprolaktinemi yetmezliğe neden olabilir.Progesteron eksikliği ile birlikte seyreden bu dönem düşüklerin hormonal nedenleri arasındadır.TGK olanlarda erken gebelik döneminde progesteron desteği düşük oranlarını belirgin ölçüde azaltmaktadır.

Ortaya konulan nedensel faktörlere rağmen çiftlerin yaklaşık %50’sinde herhangi bir sebep bulunmamaktadır.

İlk gebelikte düşük riski %10’lar civarındadır.Daha sonraki gebeliklerde bu oran yaklaşık %5-10 oranında artış göstermektedir.

Ovülasyon esnasında salınan 17 Beta estradiol progesteron etkisini arttırır.Annenin immun sisteminde oluşan tolerans düzenlenmesinde progesteron önemli bir rol oynar.

Östrojen ve progesteron HOXA-10 geninin etkisini arttırarak rahim içerisine yerleşmeyi arttırır.

Progesteron etkisiyle rahim içi kanlanması artarak embriyonun düşük ihtimali azalır.

ANTİFOSFOLİPİD SENDROM (APS)

Lupus Antikoagulan’ın (LA) toplumda görülme oranı %8

Anti Kardiyolipin antikor (aCL) toplumda görülme oranı %10 civarındadır.

Antifosfolipid antikorların tromboz oluşumuna ve gebelik komplikasyonlarının oluşmasında belirgin etkisi vardır.SLE’li hastaların %40’ında bu antikor (+) dir.

TGK’lar tüm gebelerin %1’inde görülür.TGK olan kadınların%10-15 ‘ine antifosfolipid sendromu tanısı konulmaktadır.Antifosfolipid sendromu tanısı alan kadınlarda gebelikte preeklamsi ve plasental yetmezlik riski artmıştır.

aPL (antifosfolipid antikorlar),bazı ilaçlar(klorpromazin ve kinin gibi)veya bazı enfeksiyonlar (çeşitli viral veya streptokoksik romatizmal ateş gibi)sonrası gelişebilmektedir.Hodgkin veya Non Hodgkin lenfoma gibi kanserler sonrasında da ortaya çıkabilir.

aPL plasental damarlarda trombozlara yani mikro tıkaçlara yol açar.

APS tanısında lupus antikoagulan, anti kardiyolipin antikor ve anti Beta 2 glikoprotein 1 bakılır.Bunlardan en az 12 hafta ara ile 2 tanesinin (+) olması gerekir.

APS’da en sık görülen ciddi komplikasyon venöz ve arteriyel trombozlardır.Trombozların %60-70’i venöz trombozdur.Arteriyel olanlar daha çok santral sinir sistemini etkileyerek inme ve geçici iskemik atak gibi şikayetlere sebep olur.APS ‘li hastalarda anti koagulan tedavi ile nüks azalır.Aksi halde yaklaşık %25 nüks görülür.

aPL’si olan gebelerde gebelik süresince %25 oranında trombotik olaylar gelişir.

APS olan gebelerde preeklamsi,tromboz,tekrarlayan gebelik kayıpları ve erken doğum riski yüksektir.

Antifosfolipid antikor (+)olan gebelerde gebelik kayıpları daha çok 10 haftadan sonra olmaktadır.Sağlıklı kadınlarda aPL prevelansı %5 iken TGK olan kadınlarda yaklaşık %20 olarak bulunmuştur.Lupus anti koagulan varlığı inme riskini 40 kat ,miyokard infarktüs riskini 5 kat arttırır.

Anti kardiyolipin antikor varlığı lupus antikoagulan kadar olmasa da TGK ile ilişkili bulunmuştur.

APS olan gebelere mutlaka preeklamsi,HELLP sendromu,arteriyel ve venöz trombozlar,anti koagulan tedavi,düşük doğum ağırlıklı bebek,büyüme geriliği konularından bahsedilmelidir.

Trombotik (damar tıkanıklığı) hikayesi olmuş APS’li kadınlara gebelik boyunca ve doğum sonrası 6 hafta boyunca heparin ile anti koagulan tedavi önerilmelidir.

APS ve TGK olan kadınlarda profilaktik heparin ve düşük doz aspirin kullanımının gebelik kaybını %50 azalttığı iddia edilmiştir.

GEBELİKTE ANTİFOSFOLİPİD SENDROMU

1. Daha önce   tromboz olmayan antifofolipid sendromu olan gebelerde düşük doz aspirin veya heparin verilebilir.
2. Daha önce tromboz olmayan,fetal ölümü 10 haftadan büyük olan veya preeklamsi -plasental yetmezliğe bağlı erken doğum olan gebelerde düşük doz aspirine ilave olarak heparin 2*1 veya düşük molekül ağırlıklı heparinden 1*1 verilebilir.
3. Trombozlu APS olan gebelerde düşük doz aspirine ilaveten düşük molekül ağırlıklı haparin 2*1 verilebilir.

Heparin ve düşük molekül ağırlıklı heparinin APS’de direk antikoagulan etki ile etkili olduğu kabul edilmektedir.Antifosfolipid sendrom otoimmün bir hastalık olup fosfolipidler ve bunları taşıyan proteinlere karşı antikor oluşmaktadır.Heparin bu antikorlara bağlanarak antifosfolipid sendromu oluşumunu engeller.

Düşük molekül ağırlıklı heparinin doğumdan 1 gün önce kesilmesi yeterlidir.Aspirin ise ductus arteriozus kapanması engellemesin diye 34.haftada kesilmelidir.

APS antikor testinin önerilmesi için;

• Bir fetal ölüm veya
• 3 veya daha fazla embriyonik kayıp
• Daha önce açıklanamayan venöz tromboemboli olması
• Gebelikte tromboemboli olması gerekir.

TGK’YA YOL AÇAN KOAGULASYON BOZUKLUKLARI

Trombofili kişilerde tromboz oluşumunun artmasına neden olan hemostatik bir bozukluktur.Trombofili olan kadınlarda gebelik kaybı,preeklamsi,intra uterin gelişme geriliği ve plasenta dekolmanı gibi plasental komplikasyonlarda artış saptanabilmektedir. 

MTHFR C677T homozigot mutasyon ile homosistein miktarı yaklaşık %25 artar.B vitamini eksikliği ile beraber giderler.

Antitrombin eksikliği ile trombin yapımı artarak pıhtı oluşumu artar.

Protein S eksikliğinde trombin oluşumu artar.

Yukarıdaki tablodan da görüldüğü üzere Faktör V leiden mutasyon ve protrombin gen mutasyonu en sık rastlanan kalıtımsal trombofillerdir.

Protein S eksikliğinin ve antifosfolipid antikorların geç fetal kayıplarda sorumluluğu vardır.Faktör V leiden mutasyon ve protrombin gen mutasyonu TGK ve geç fetal kayıplarda yeri vardır.

TGK’DA TROMBOFİLİ VARLIĞINDA TROMBOPROFLAKSİ

TGK’da %50’den fazlasında belirgin bir neden bulunmamaktadır.Tüm gebeliklerin %10-15’i düşükle sonuçlanmaktadır.Bunların çoğu kromozomal anormalliklere bağlıdır.

Tüm trombofili faktörleri venöz trombozla ilişkili iken arteriyel trombozis hiperhomosisteinemi ve Lupus anti koagulan ile ilişkilidir.

TGK olan kadınlarda düşük molekül ağırlıklı heparin ile proflaksi önerilebilir.Şiddetli trombofilisi olan kadınlarda yüksek doz heparin gerekebilir.Düşük doz heparin ve aspirinin birlikte kullanımının etkisi yüksek doz heparin kadardır.Gebelik sonuçlarını düzelten APS tedavisi 80 mg aspirin ve düşük doz heparin kombinasyonudur.APS ilişkili TGK’da heparin verilmesinin gerekçelerinden biri heparinin hem erken implantasyona hem de daha sonraki plasentasyona destek olmasıdır.Ayrıca düşük doz aspirin de plasental damarların trombozunu önleyerek gebelik sonuçlarını düzeltir.

Aspirin tedavisinin diğer bir yararı muhtemelen plasentasyon saptandığı esnadaki trofoblastları hasardan koruyucu olan etkisidir.Böylece kombine tedavi gebeliğin erken döneminde plasenta gelişimini ve rahime yerleşmeyi arttırarak fetal sağ kalımı yükseltir.Aspirin gebelik testinden önce heparin ilk gebelik testinden sonra başlanmalıdır.

Tedavi bu şekilde doğuma kadar devam etmelidir.Heparin kullanımı ile ilgili yan etkiler arasında kanamaya eğilim ,trombositlerde azalma ve kırık riskinde artış olabilir.Bu nedenle kalsiyum+D vit.verilebilir.Düşük molekül ağırlıklı heparin cerrahiden 24 saat önce kesilmelidir.

Tetkikler sonucunda bir neden bulunamayan vakalarda tedavide aspirin ve heparin kullanımının faydalı olduğuna dair yeterli veri yoktur.

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA UTERUS ANOMALİLERİ

Anatomik bozukluklar TGKda yaklaşık %15’lik bir yer tutmaktadır.Anatomik bozukluklar infertilite,erken doğum,anormal geliş şekilleri,kötü gebelik seyri gibi durumlara da neden olabilir.

Uterus anomalilerinde rahim içi kapasite azalır,rahim ağzının fonksiyonu kaybolur.

Septat uterus: Ensık görülen konjenital anomali olup tüm anomalilerin yaklaşık % 50’sini oluşturur.Septa varlığında abortus oranı yaklaşık % 65’tir.Septumda(rahim içi perde) damarsal yapı olmadığı için embriyo beslenmesi olmamaktadır.Pelvik MR ile septum ve bikornu uterus arası ayırıcı tanı %100 konur.Tedavi olarak histereskopik septum rezeksiyonu yapılmalıdır.Rezeksiyon sonrası düşük oranı yaklaşık %15’lere iner,canlı doğum oranı %80’lere ulaşır.

Bikornu uterus(çift rahim): Rahim oluşma basamaklarında özellikle tepe seviyelerinde tam olarak birleşmemesinden kaynaklanır.Birbirinden ayrı ama yinede ilişkili iki ayrı kavite vardır,rahim ağzı tektir.

İnfertilite ve /veya TGK olan olgularda yaklaşık %25 oranında tespit edilir.Çİft rahim olan olgularda esas sorun artmış olan 2.trimestır kayıpları ve erken doğumlardır.Metroplasti denen ameliyatlar yapılabilir.

Doğuştan rahim şekil bozukluğu olan hastalıklarda böbreklere de dikkatlice bakılmalıdır.